CPU前沿｜最新科研进展

栏目介绍

　　《最新科研进展》主要向您报道上一个月的药大最新科研进展。希望能方便广大CPUer更多了解药大科研情况。科技创新，砥砺前行。（以下文章按照学科排序。）

１

PNAS | 于烨团队联合服部素之、王锐团队报道P2X3成药性别构位点

　　近日，美国国家科学院院刊PNAS(影响因子 9.423)报道了于烨教授、服部素之研究员和王锐院士的最新合作成果——Druggable negative allosteric site of P2X3 receptors。此项工作中，合作团队结合结构生物学、计算生物学以及生物化学等多学科交叉手段，发现了P2X3受体的负性别构位点，这为相关的药物研发提供了新的入手点。据悉，于烨教授在2011年3月-2018年3月期间担任上海交通大学医学院 “膜生物物理与化学生物学”研究组组长，教育部“长江学者奖励计划”青年学者，国家“优秀青年”基金获得者。于烨教授已于近日入职中国药科大学。

　　P2X受体是是细胞外ATP门控离子通道，在多种生理病理过程中发挥着重要的作用，以P2X受体为靶点的药物研发已经在治疗关节炎、疼痛等疾病进入了临床试验阶段。目前学术界对P2X的别构调节的机制知之甚少，这对相关的药物研发造成了很大的阻碍。此项工作中，研究人员针对P2X3受体的结构特征，利用P2X3的特异性别构抑制剂AF353和AF219，结合定点突变技术，确证了配体-受体相互作用的关键氨基酸残基和别构调节机制。研究发现P2X3的这一别构位点与之前报道的P2X7的别构位点完全不同，这对于针对P2X3受体的药物研发具有重要的参考价值。

P2X3别构抑制示意图

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Pharmacol Ther | 张陆勇教授团队发表非酒精性脂肪性肝病综述文章

　　近日，药理学领域权威综述性期刊Pharmacology & Therapeutics(影响因子 11.127)在线发表了中国药科大学新药筛选中心主任、广东药科大学副校长张陆勇教授团队的综述性文章——Bile acid Regulation: A Novel Therapeutic Strategy in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease。博士研究生俞沁玮同学为本文的第一作者，张陆勇教授和江振洲研究员为本文的共同通讯作者。

　　非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经成为了临床上极为常见的一种肝病，越来越引起人们的重视。文章首先对NAFLD的概念进行了详细的介绍，并从氧化应激、肠道菌群等方面介绍了NAFLD的病理学特征。随后作者又对NAFLD和胆汁酸代谢的关系进行了详细的分析和综述。之后作者进一步对胆汁酸代谢对脂代谢、免疫调节以及肠道菌群的影响进行了全面的介绍，并从不同的角度提出了预防和治疗NAFLD的策略和手段。此外作者还介绍了治疗胆汁酸代谢失调的药物，并对药物研发所遇到的困难进行了分析和总结以及后续研究的展望。

　　本文从胆汁酸代谢的角度综述了NAFLD的病理学研究、临床治疗以及药物应用与研发等内容。对近年来胆汁酸代谢调节与NAFLD治疗领域的研究进行了全面且深入的概括总结，为相关领域的研究理清了思路。

3

J Med Chem | 郝海平教授、蒋晟教授合作发表NQO1主题综述文章

　　近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影响因子 6.259)在线发表了中国药科大学药学院郝海平教授和蒋晟教授合著的综述文章——NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1) as a Therapeutic and Diagnostic Target in Cancer。郝海平教授和蒋晟教授为本文的共同通讯作者，蒋晟教授课题组博士生张阔军同学为本文的第一作者。

　　NQO1是细胞内的一种双电子还原酶，在多种肿瘤细胞中过表达，与肿瘤的发生发展密切相关。NQO1可以生物活化其底物，将醌的结构还原成氢醌，其代表性的底物包括β-拉帕醌以及丹参酮ⅡA。全文从NQO1的发现、NQO1的生物学作用以及以NQO1为靶标的药物和荧光探针研发等多角度深入浅出地综述了NQO1这一靶标以及相关研究。

　　尽管目前尚无以NQO1为靶标的药物上市，但是NQO1可以生物活化NQO1底物，这为相关的靶向前药的设计研发提供了基础，这一策略有望应用到抗肿瘤药物和诊断试剂的研发中。

4

J Med Chem | 孙丽萍、谢华、张翱合作报道新型BTK抑制剂

　　近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影响因子 6.259)在线发表了中国药科大学孙丽萍教授、上海药物所谢华研究员和张翱研究员的最新合作成果——Discovery of 4,7-Diamino-5-(4-phenoxyphenyl)-6-methylene-pyrimido[5,4-b]pyrrolizines as Novel Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitors。

BTK作为非受体酪氨酸激酶参与B细胞受体信号通路的多种生物学过程。第一代BTK抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)已经于2013年获FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。中国药科大学孙丽萍教授、上海药物所谢华研究员和张翱研究员三个课题组合作，以依鲁替尼为模板分子，将依鲁替尼的二环母核结构变为三环结构，得到了两类新型BTK抑制剂(Fig. 1)。随后根据BTK Cys481共价结合位点以及药代动力学性质对化合物进行优化，得到了化合物7S。相对于依鲁替尼，化合物7S有着更强的BTK抑制活性，体内实验结果也表明，化合物7S更优于依鲁替尼。

Fig 1.已报道的BTK抑制剂和新型BTK抑制剂设计策略

　　此项工作基于BTK抑制剂依鲁替尼的结构特征，巧妙地构建了三环母核结构，获得了活性更强的新型BTK抑制剂，值得进行进一步的研究和探索。

5

Theranostics | 尹莉芳、何伟团队报道抗肿瘤转移递药策略

　　基质金属蛋白酶（MMPs）是细胞外基质最重要的一类酶，它可以降解细胞外基质，为肿瘤转移提供便利。研究表明抑制肿瘤微环境（TME）的MMPs能显著抑制肿瘤转移。两种药物的协同递送能有效治疗肿瘤，但化疗药物的靶点一般位于胞内，而MMPs存在于TME中，同时递送药物至这两个部位具有较大难度。

　　中国药科大学尹莉芳教授和何伟副教授在生物医学领域1区杂志Theranostics (IF: 8.766)上发表论文，报道了一种以蛋白作为递送载体，同时将抗肿瘤前药与基质金属蛋白酶抑制剂递送至胞内，通过抑制胞内MMPs实现抗转移与促凋亡，避免了向两种不同部位进行药物递送的繁琐设计，载体的制备简便、效果明显。

　　在此项研究中，研究人员首先使用酪蛋白（β-CN）与基质金属蛋白酶抑制剂MATT形成蛋白复合物，再与 抗肿瘤前药透明质酸-紫杉醇（HA-PTX）组装形成纳米粒。纳米载体的形成以及HA与CD44受体的相互作用能显著增加肿瘤细胞对药物的摄取，实现了药物的高效递送。并且仅以蛋白为材料保证了载体的安全性。β-CN能同时将两种药物同时递送入胞，实现了两种药物对肿瘤的协同治疗，能明显诱导细胞的凋亡，抑制肿瘤转移等。该研究成果显示，抑制胞内MMPs同样能实现抗转移与抗新生血管生成作用，为肿瘤转移的抑制与新型递药系统的设计提供了重要思路。

　　中国药科大学尹莉芳教授和何伟副教授为文章的共同通讯作者，课题组成员吕雅琪为文章的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金项目（项目编号：81673377，81473152，81402869）和江苏省自然科学基金项目（项目编号：BK20140671）等的资助。

6

Mol Cell Proteomics | 郝海平团队报道丁酸抑制结直肠癌新机制

　　近日，蛋白组学领域权威期刊Molecular & Cellular Proteomics(影响因子 6.540)在线发表了郝海平教授团队最新科研成果——Butyrate Suppresses the Proliferation of Colorectal Cancer Cells via Targeting Pyruvate Kinase M2 and Metabolic Reprogramming。博士研究生李清然同学和曹丽娟特聘副研究员为本文的共同第一作者，郝海平教授和叶慧副研究员为本文的共同通讯作者。

　　近年来，郝海平教授团队围绕胆汁酸、色氨酸等内源性小分子的代谢调控研究取得了多项重要成果。此项工作中，课题组研究人员利用代谢组学和蛋白组学等多种研究手段，围绕短链脂肪酸——丁酸进行了深入的研究探索，揭示了丁酸抑制结直肠癌细胞增殖的新机制。基于课题组搭建的代谢组学平台，研究人员发现在丁酸作用下，HCT-116细胞的丙酮酸发生显著的累积而其上游的中间体减少。利用基于DARTS的蛋白组学技术，发现了丙酮酸激酶PKM2是丁酸的直接靶标。丁酸通过促进PKM2的去磷酸化和四聚化而激活PKM2从而导致结直肠癌细胞代谢重编程，抑制Warburg效应从而抑制肿瘤细胞增殖。

　　此项研究揭示了丁酸的抗肿瘤作用具体的分子机制。代谢组学和蛋白组学双组学联合的策略揭示了丁酸的靶点，这对今后的内源性小分子的靶标发现和机制研究具有重要的指导意义。

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　　《最新科研进展》栏目旨在整理药大最新科研进展报道。诚挚希望各位老师如有新的信息可以于每月月底前将本月的科研进展发送至官微邮箱[e-mail]

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来源：CPUinsight

编辑：王永铭